临床试验方案修订对临床试验结果和费用的制约

针灸试验性建议是保证针灸试验性勉强有序卓有成效的年前提，其一时间制订并批准就应严密拒绝执行。在确实的针灸试验性卓有成效全过程里，有时对针灸试验性建议绝无必要进行增订。但是，如果增订不够谨慎的话，就可能受到影响到试验性结果、试验性生命期和试验性经费。

长期以来，对于葛兰素史克该公司和CRO该公司而言，因针灸试验性建议的增订而造成了的开发设计计划外的推迟、终止和要花费都是很大的挑战。尽管拥有严密和深入的核心审批和批准系统设计，大多总共定稿的建议还是会增订多次，尤其是III期深入研究。

美国塔夫茨药物开发设计深入研究里心(Tufts CSDD)与15家大里型葛兰素史克该公司和CRO该公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的在世界上针灸试验性建议，并对相应的984次建议增订进行量化，以探究如何管理和增大开发设计计划外的大量要花费，以及对已定稿建议做重大改变而造成了的深入研究推迟情况。具体见表1。

深入研究只量化了必要性的、在世界上性的建议增订。即在在世界上范围内、经过该委员会或者监管私人机构准许，还所需核心批准的才能实施的增订。至少局限于某个国家的增订被排除之外。

进行这项深入研究的该公司包含有艾伯维、Alexion、安进、他的兄弟冯家、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Dana、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验性建议里，有57%随之而来了至少一次的必要性增订，千分之每个建议有2.1次必要性增订，其里31个建议增订连续少于5次。另外，I期、II期和III期建议的千分之增订连续分别是2.2、2.3和1.9次。

所有必要性增订里，2015年总共据为45%被进行的该公司视之为“大部分”或“至少至少”可以可避免的。可以可避免的增订包含：建议设计缺陷、叙述年前后不至少至少一致以及入组标准不不切确实。这类增订在2010年的深入研究建议里比例为33%。另外，每3个必要性增订里就有1个被假定为“至少至少不太可能”，包含制造上的变化和监管私人机构允许的增订。见表2。

必要性增订大多总共发生在入组阶段性(62%)，其里23%发生在首名成年人第一次服用年前。15%的必要性增订发生在停止入组后。就增订发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管私人机构的允许而进行的，另外有6%是由于主要深入研究者的原因。

增订使得深入研究短时间延长，整体深入研究短时间短时间和服用生命期分别千分之增大了18%和64%。千分之来看，与从未增订建议的深入研究相比较，发生至少1次必要性增订的深入研究短时间短时间要长3个月初(580天vs 490天)。

从经济性来看，增订后的深入研究建议通常比未增订年前确实挑选和入组患者总共明显增大。另外，必要性增订的实施所需要花费经济性，II期和III期建议的1次增订所涉及到的这样一来费用里位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

必要性增订既会对挑选和入组起到积极的作用，但也会造成格外长的服用生命期和格外好的费用。本深入研究显示，一个值得注意的增订会增大65天的深入研究生命期(里位值)。增大的短时间里，46%用做拒绝执行所所需的改变。而总短时间表的43%与获得高管层以及该委员会批准相深入研究结果显示，III期深入研究的一项必要性增订的经济性的里位值是53.5万美元，比早先预估的要高。这个十进制至少揭示这样一来经济性，而且因为进行调查的该公司只报告了大部分经济性，这个十进制并不值得注意。增订建议造成了的最高的这样一来经济性是变格外供应商合同规定以及额外缴付给该委员会的费用。而因此增大的间接经济性或许远高于这样一来经济性。据计算成功开发设计一个制剂的费用(这样一来经济性再加与针灸开发设计的人手和体育场馆相关的经济性)，实施一项III期深入研究建议的必要性增订造成了的间接经济性的总总共比这样一来经济性高3-4倍。

建议增订延长了针灸深入研究短时间的短时间，最大的代价是推迟了的产品上应用新的治疗方法和那些所需得到这些药剂的患者的短时间。很多该公司都已经察觉到，应增大大量增订建议的状况发生。

要增大可避免的建议增订，要对上游的研发开发设计计划和建议设计全过程进行重要的修改。现阶段格外加多的该公司采用预测性的量化，以在早期决策阶段性设法增大建议修改频率。针对建议增订卓有成效后续深入研究，包含评估建议增订拒绝执行对短时间受到影响，对深入研究里心拒绝执行经济性颗粒度量化，以及探究进行深入研究的成年人的经验。

当年前的药物开发设计处于格外好的风险、格外低的经济性和格外好的企业环境里，增大可可避免的建议增订，可以节省短时间和费用，意味着资源的重新分配，并推动深入研究格外好效的拒绝执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药剂体检动态深入研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5