临床方案修订对临床结果和费用的影响

乳腺癌提案是保证乳腺癌可惜有序组织起来的理论上，其一经订定并审批就应严谨执行者。在具体的乳腺癌组织起来过程中，有时对乳腺癌提案确有必要进行时改动。但是，如果改动不够谨慎的话，就可能影响到试验结果、试验生命期和试验资金。

向来，对于制药美国公司和CRO美国公司而言，因乳腺癌提案的改动而引发的蓝图外的提前、受到影响和花费都是不大的挑战。尽管拥有严谨和深入的内部审核和审批系统设计，大多天内定稿的提案还是亦会改动多次，相当多是III期分析。

美国塔夫茨药物整合分析中心(Tufts CSDD)与15家大中型制药美国公司和CRO美国公司密切合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的在世界上乳腺癌提案，并对常与应的984次提案改动进行时分析方法，以洞察如何管理和提高蓝图外的大量花费，以及对已定稿提案做重大发生变化而引发的分析提前情况。具体见表1。

分析只分析方法了进一步的、在世界上性的提案改动。即在在世界上区域内、经过委员亦会或者政府的机构的机构审批后，还并不需要内部审批的才能施行的改动。仅局限于某个国家的改动被除去在外。

直接参与这项分析的美国公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验提案中，有57%漫长了至少一次的进一步改动，最少每个提案有2.1次进一步改动，其中31个提案改动次天内超过5次。另外，I期、II期和III期提案的最少改动次天内分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步改动中，2015年天内据为45%被直接参与的美国公司视为“大部分”或“仅仅”可以消除的。可以消除的改动还包括：提案设计缺陷、叙述前后不一致以及入组标准化不可行。这类改动在2010年的分析提案中比例为33%。另外，每3个进一步改动中就有1个被度量为“仅仅不可消除”，还包括生产上的变化和政府的机构的机构敦促的改动。见表2。

进一步改动大多天内愈演愈烈在入组阶段(62%)，其中23%愈演愈烈在首名受试者第一次用药前。15%的进一步改动愈演愈烈在取消入组后。就改动核心成员而言，74%由组委会方发起，20%是因为政府的机构的机构的敦促而进行时的，另外有6%是由于主要分析者的原因。

改动使得分析时间段延至，基本分析间隔时间段和用药生命期分别最少增加了18%和64%。最少来看，与没有改动提案的分析常与比，愈演愈烈至少1次进一步改动的分析间隔时间段要长3个月(580天vs 490天)。

从稳定性来看，改动后的分析提案通常比未改动前具体检验和入组病患者天内明显增加。另外，进一步改动的施行并不需要花费稳定性，II期和III期提案的1次改动所关的到的从外部费中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步改动既亦会对检验和入组起到积极的作用，但也亦会造成格外长的用药生命期和格外高的费。本分析显示，一个类似于的改动亦会增加65天的分析生命期(中位值)。增加的时间段底下，46%用于执行者所并不需要的发生变化。而总时间段表的43%与获得高管层以及委员亦会审批常与分析得出结论，III期分析的一项进一步改动的稳定性的中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个天内字仅反映从外部稳定性，而且因为直接参与调查的美国公司只报告了大部分稳定性，这个天内字并不完整。改动提案引发的最高的从外部稳定性是变格外供应商签订合同以及额外偿还债务给委员亦会的费。而因此增加的间接稳定性无疑远高于从外部稳定性。据估算急于整合一个新药的费(从外部稳定性连带与临床整合的物力和设施常与关的稳定性)，施行一项III期分析提案的进一步改动引发的间接稳定性的总天内比从外部有鉴于此3-4倍。

提案改动延至了临床分析持续的时间段，最大的代价是提前了市场上应用新的治疗方法和那些并不需要得到这些药品的病患者的时间段。很多美国公司都已经意识到，应提高大量改动提案的情形愈演愈烈。

要提高不必要的提案改动，要对上游的研制出蓝图和提案设计过程进行时重要的加以改进。在此之前越来越多的美国公司采用预测性的分析方法，以在早期决策阶段设法提高提案改动频率。针对提案改动组织起来原先分析，还包括指标提案改动执行者对时间段影响，对分析中心执行者稳定性颗粒度分析方法，以及洞察直接参与分析的受试者的经验。

当前的药物整合处于格外高的风险、格外低的稳定性和格外高的投资周边环境中，提高可消除的提案改动，可以省钱段和费，显然资源的重新分配，并推动分析格外高效的执行者。

(来源不明：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，写作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品健康检查静态分析》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5